건국대병원 공동연구진,

당뇨병 발병 크게 높이는 유전변이의 작용 기전 규명

- 건국대병원, KAIST·서울의대·서울대병원 공동연구진,

PAX4 R192H 변이가 췌장 베타세포의 정체성과 보상 능력을 손상시킨다는 사실 밝혀-

한국인을 포함한 동아시아인에게서 비교적 흔하게 발견되면서도 제2형 당뇨병 발병 위험을 크게 높이는 유전변이의 작용 기전이 국내 연구진에 의해 규명됐다. 이번 연구의 중심이 된 PAX4 R192H 변이는 현재까지 동아시아계 인구에서만 확인된 특이적 변이로, 한국인을 포함한 동아시아인에서 보유 빈도가 10%대에 이른다. 특히 대부분의 흔한 당뇨병 관련 유전변이가 발병 위험을 소폭 높이는 데 그치는 것과 달리, 이 변이는 흔한 유전변이로서는 이례적으로 높은 당뇨병 위험 증가 효과를 보인다는 점에서 중요한 의미가 있다.

건국대병원, KAIST, 서울대, 서울대병원 공동연구진은 PAX4 R192H 변이가 췌장 베타세포의 정체성과 대사 스트레스에 대한 보상 능력을 떨어뜨려 제2형 당뇨병 위험을 높인다는 사실을 규명했다. 오랜 기간에 걸쳐 수행된 이번 공동연구 결과는 최근 국제학술지 지놈 메디슨(Genome Medicine)에 「PAX4 R192H variant impairs β cell function by disrupting β cell identity and compensatory capacity in response to metabolic stress」라는 제목으로 게재됐다.

PAX4는 췌장 베타세포의 발생과 기능 유지에 필수적인 전사인자이다. 연구진은 PAX4 단백질의 192번째 아미노산이 아르기닌에서 히스티딘으로 바뀐 R192H 변이가 어떻게 당뇨병 위험을 높이는지 밝히기 위해, 해당 변이를 가진 유전자 조작 생쥐를 제작했다. 이후 대사기능 평가, 췌도 조직의 벌크 및 단일세포 RNA 염기서열 분석, 그리고 한국인 장기추적 코호트 분석을 통합적으로 수행했다.

PAX4 R192H 변이를 가진 생쥐는 정상적인 췌장 내분비세포 발달을 보였지만, 고지방 식이를 통해 대사 스트레스가 가해지자, 포도당 처리 능력과 인슐린 분비 기능이 뚜렷하게 저하됐다. 유전자 발현 분석에서는 소포체 스트레스가 증가하고, 성숙한 베타세포의 고유한 특성을 유지하는 유전자 발현이 감소했다. 반면 베타세포의 탈분화를 나타내는 유전자와 알파세포 관련 유전자의 발현은 증가했다. 이는 R192H 변이가 정상 상태보다는 비만이나 고지방식이와 같은 대사 부담이 커진 상황에서 베타세포가 충분히 적응하고 보상하는 능력을 약화시킨다는 것을 의미한다.

사람을 대상으로 한 분석에서도 매우 중요한 결과가 확인됐다. 연구진은 안성안산 코호트에서 정상내당능을 보인 4242명을 대상으로 2년마다 경구당부하검사를 시행하며 14년 동안 추적한 자료를 분석했다. 그 결과 PAX4 R192H 변이 보유자는 비 보유자보다 베타세포 기능을 나타내는 disposition index가 약 1.4배 빠르게 감소했다. 특히 체질량지수가 증가할수록 변이 보유자의 제2형 당뇨병 위험은 더욱 커졌다.

이번 연구는 동아시아인에게 특이적이고 비교적 흔한 PAX4 R192H 변이가 단순히 당뇨병과 통계적으로 연관돼 있다는 사실을 넘어, 비만과 대사 스트레스 상황에서 베타세포의 정체성과 보상 능력을 손상시켜 당뇨병을 유발하는 구체적인 생물학적 기전을 제시했다. 이는 동아시아인이 서구인에 비해 상대적으로 낮은 체질량지수에서도 제2형 당뇨병이 잘 발생하는 이유를 이해하는 데 중요한 단서를 제공한다.

건국대병원 내분비대사내과 박경수 교수와 연구진은 “PAX4 R192H 변이 보유자는 체중 증가와 대사 스트레스에 특히 취약할 가능성이 있다”며 “향후 유전적 위험도에 따른 조기 선별과 체중 관리, 생활습관 중재 및 맞춤형 당뇨병 예방 전략을 개발하는 데 이번 연구 결과가 활용될 수 있을 것”이라고 밝혔다.